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細(xì)胞衰老以穩(wěn)定的細(xì)胞周期停滯為特征，在衰老和年齡相關(guān)病理中發(fā)揮著重要作用。消除衰老細(xì)胞使衰老組織恢復(fù)活力，并改善與年齡相關(guān)的疾病。>>>商務(wù)洽談，點(diǎn)此處，在線咨詢

盡管衰老在腫瘤抑制、傷口愈合以及可能的胚胎發(fā)育中發(fā)揮著有益的作用，但衰老細(xì)胞在組織中的異常積累會(huì)導(dǎo)致與年齡相關(guān)的慢性疾病和退行性疾病。為了解決這個(gè)問題，已經(jīng)開發(fā)了senolytics，主要使用針對(duì)衰老細(xì)胞的化學(xué)藥物。這些senolytics已被證明可以使衰老的組織恢復(fù)活力并延長(zhǎng)小鼠的壽命。然而，由于衰老細(xì)胞的異質(zhì)性，仍有必要開發(fā)更多的senolytics。細(xì)胞衰老以穩(wěn)定的細(xì)胞周期停滯為特征，在衰老和年齡相關(guān)病理中發(fā)揮著重要作用。消除衰老細(xì)胞使衰老組織恢復(fù)活力，并改善與年齡相關(guān)的疾病。

2023年8月16日，四川大學(xué)趙旭東及明尼蘇達(dá)大學(xué)鄧義斌共同通訊在Science Translational Medicine 在線發(fā)表了題為“NKG2D-CAR T cells eliminate senescent cells in aged mice and nonhuman primates”的研究論文，該研究揭示NKG2D-CAR T細(xì)胞消除衰老小鼠和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的衰老細(xì)胞。該研究發(fā)現(xiàn)，在體外衰老細(xì)胞中，無論誘導(dǎo)細(xì)胞衰老的刺激如何，以及在體內(nèi)衰老小鼠和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的各種組織中，自然殺傷細(xì)胞2族成員D配體(NKG2DL)都會(huì)上調(diào)。

該研究開發(fā)并證明了靶向人NKG2DL的嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞在體外選擇性且有效地減少由致癌應(yīng)激、復(fù)制應(yīng)激、DNA損傷或P16INK4a過表達(dá)誘導(dǎo)的衰老的人類細(xì)胞。用小鼠NKG2D-CAR T細(xì)胞靶向衰老細(xì)胞減輕了多種衰老相關(guān)的病理，并改善了輻照和衰老小鼠的身體表現(xiàn)。攜帶人NKG2D CAR的自體T細(xì)胞有效地刪除了老年非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物中自然存在的衰老細(xì)胞，沒有任何觀察到的不良反應(yīng)?？傊?，研究結(jié)果表明，NKG2D-CAR T細(xì)胞可以作為衰老和衰老引起的年齡相關(guān)疾病的有效和選擇性的促衰老劑。

特異性靶向細(xì)胞表面抗原的免疫療法在治療逃避內(nèi)源性免疫監(jiān)測(cè)的疾病(如癌癥)方面顯示出有希望的結(jié)果。使用這種方法，一種潛在的破壞衰老細(xì)胞的免疫治療策略是通過疫苗接種。例如，一種靶向糖蛋白非轉(zhuǎn)移性黑色素瘤蛋白B(GPNMB)的疫苗已被證明可以清除動(dòng)脈粥樣硬化小鼠的衰老血管內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞。一種針對(duì)CD153的疫苗也被發(fā)現(xiàn)可以耗盡高脂肪飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠的衰老T細(xì)胞。最近的一項(xiàng)研究使用senolytic嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞靶向表達(dá)尿激酶型纖溶酶原激活物受體(uPAR)的衰老細(xì)胞。uPAR-CAR T細(xì)胞治療通過選擇性消除絲裂原活化蛋白激酶(MEK)和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6(CDK4/6)抑制劑治療誘導(dǎo)的衰老腫瘤細(xì)胞，延長(zhǎng)了攜帶肺腺癌的小鼠的生存期。CAR T細(xì)胞還通過去除四氯化碳或飲食誘導(dǎo)的表達(dá)uPAR的衰老細(xì)胞來減輕小鼠的肝纖維化。

盡管NKG2DL在衰老細(xì)胞中高度表達(dá)，而在正常細(xì)胞中不表達(dá)，但表達(dá)NKG2DL的衰老細(xì)胞逃脫了內(nèi)源性自然殺傷(NK)細(xì)胞介導(dǎo)的先天免疫清除。因此，研究者進(jìn)行了一項(xiàng)研究，以確定NKG2D-CAR T細(xì)胞的過繼轉(zhuǎn)移是否可以選擇性和有效地消除表達(dá)NKG2DL的衰老細(xì)胞，并探索它們?cè)诎邢虮磉_(dá)NKG2DLs的天然衰老細(xì)胞中的促衰老作用，潛在地延緩或阻斷體內(nèi)衰老表型。

該研究登上本期Science Translational Medicine 雜志封面

該研究表明，NKG2D-CAR T細(xì)胞可以通過選擇性和有效地消耗衰老小鼠和非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物體內(nèi)表達(dá)NKG2DL的衰老細(xì)胞，安全地用作促衰老劑。此外，在兩個(gè)獨(dú)立的衰老小鼠模型中使用小鼠NKG2D-CAR T細(xì)胞逆轉(zhuǎn)了衰老相關(guān)表型，突出了它們?cè)谥委熕ダ虾湍挲g相關(guān)疾病方面的潛力。

mNKG2D-CAR T 細(xì)胞清除自然衰老小鼠體內(nèi)表達(dá) NKG2DLs 的衰老細(xì)胞(圖源自Science Translational Medicine )

目前，基于NKG2D的CAR T細(xì)胞已經(jīng)在各種類型的癌癥中進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，并在人類中顯示出良好的安全性和耐受性。未觀察到劑量限制性毒性、細(xì)胞因子釋放綜合征或自身免疫反應(yīng)，直到每2周將劑量增加到每次注射3×108個(gè)CAR T細(xì)胞，持續(xù)三次給藥，所有這些都通過標(biāo)準(zhǔn)治療解決。在該研究中，NKG2D-CAR T細(xì)胞在輻射誘導(dǎo)和自然衰老的小鼠中有效地消除了衰老細(xì)胞，并改善了與年齡相關(guān)的器官功能下降，而沒有明顯的副作用。當(dāng)用1×106/kg的劑量治療時(shí)，非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物只經(jīng)歷了短暫的體重減輕，但此后在沒有任何額外治療的情況下恢復(fù)了?？傊?，研究者基于細(xì)胞的研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有力地支持了工程化NKG2D-CAR T細(xì)胞作為選擇性、有效和安全的senolytics的功能。

盡管NKG2D-CAR T細(xì)胞在癌癥臨床試驗(yàn)中顯示出良好的安全性，但通過臨床研究徹底研究其在老年人中的安全性和潛在毒性至關(guān)重要。NKG2DLs在老年人的衰老細(xì)胞中高度表達(dá)，該研究表明，NKG2D-CAR T細(xì)胞在老年小鼠和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中沒有表現(xiàn)出明顯的毒性。這些發(fā)現(xiàn)表明，攜帶 NKG2D-CAR的工程化T細(xì)胞的過繼轉(zhuǎn)移，特別是靶向表達(dá)NKG2DLs的天然衰老細(xì)胞，可能會(huì)對(duì)老年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生影響。

來源：生物探索

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