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在進(jìn)行非臨床安全性評(píng)價(jià)中，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物常被用于了解靶器官毒性作用特征、劑量依賴性、與暴露量的關(guān)系以及潛在的可逆性(如適用)等實(shí)驗(yàn)中。所得信息將被用于估算人體試驗(yàn)的初始安全劑量和范圍，并確定臨床監(jiān)測(cè)潛在不良反應(yīng)的參數(shù)。而非臨床安全評(píng)價(jià)中的一個(gè)重要方面就是檢測(cè)受試物對(duì)動(dòng)物生殖系統(tǒng)的影響，這些研究通常在嚙齒類動(dòng)物和兔上進(jìn)行。然而，對(duì)于許多生物藥品而言，嚙齒類動(dòng)物和兔往往觀察不到與人類相當(dāng)?shù)乃幚韺W(xué)活性，則需使用非人靈長類動(dòng)物(NHP)來進(jìn)行測(cè)試。而對(duì)于這類評(píng)價(jià)，需要求動(dòng)物達(dá)到性成熟，那如何來證明或者確認(rèn)非人靈長類動(dòng)物已經(jīng)達(dá)到性成熟呢?>>>商務(wù)洽談，點(diǎn)此處，在線咨詢

藥物安全性評(píng)估中最常用的NHP品系是食蟹猴(Macaca fascicularis)。食蟹猴最早生活于赤道附近，該地區(qū)沒有明顯的夏季和冬季，因此，它們一年四季都可以有活躍的的性活動(dòng)。此外，自然棲息于巴西的狨猴(Callithrix jacchus)，偶爾也被用作生殖方面研究，但它們?cè)陬A(yù)測(cè)潛在的睪丸或類固醇激素相關(guān)內(nèi)分泌效應(yīng)方面的價(jià)值有限。而恒河猴(Macaca mulatta)很少用于生殖安全性研究，原因之一是其生育力具有明顯的季節(jié)性，并且生殖功能有約半年的時(shí)間都比較弱。因此本文將主要介紹食蟹猴的性成熟判定。

一、雄性食蟹猴的性成熟

總體而言，食蟹猴的性成熟開始時(shí)間很難預(yù)測(cè)，并且個(gè)體差異較大。一般認(rèn)為來自毛里求斯的食蟹猴似乎比來自亞洲的食蟹猴更早成熟。

雄性食蟹猴的性成熟可以通過精子生成來判定，精子生成通常發(fā)生在骨骺閉合之前。精子生成的完成可以通過精液樣本中存在精子來證明，這也是雄性性成熟的推薦功能參數(shù)。射精的能力和精子的存在象征著整個(gè)雄性生殖系統(tǒng)完全成熟。

除了通過精液樣本來判斷以外，年齡、體重或睪丸體積也可作為替代的判定指標(biāo)。5歲5個(gè)月且體重5.3 kg 以上的動(dòng)物被認(rèn)為與其睪丸成熟有90%的相關(guān)性。睪丸體積超過10mL 也能預(yù)示性成熟。用于測(cè)定睪丸體積的方法很重要。有研究表明，超聲測(cè)量比游標(biāo)卡尺測(cè)量更準(zhǔn)確。此外，睪丸重量在20g 以上也是睪丸成熟度的良好指標(biāo)。雄性附屬生殖器官的成熟與睪丸成熟直接相關(guān)。當(dāng)睪丸功能發(fā)育完全，即產(chǎn)生精子和睪酮時(shí)，這些器官就發(fā)育完全。組織學(xué)上，如果在曲細(xì)精管中觀察到完整的精子發(fā)生，并且在附睪中發(fā)現(xiàn)中等或大量的精子，則認(rèn)為睪丸完全成熟。促黃體激素(LH)、促卵泡素(FSH)、睪酮或抑制素B等激素的單次測(cè)量不是性成熟的可靠生物標(biāo)志物。因?yàn)榧に氐姆置诿舾行愿?，半衰期短，因此自體不同時(shí)期和個(gè)體間變異性較大，不過睪酮水平高于20nmol/L通常可反映食蟹猴的性成熟。

二、雌性食蟹猴的性成熟

雌性食蟹猴性成熟最常見于至少4歲、體重至少2.5公斤的動(dòng)物，但與雄性一樣，存在一些不確定性。確認(rèn)雌性食蟹猴性成熟最可靠的方法是通過評(píng)估月經(jīng)出血。食蟹猴卵巢周期(月經(jīng)周期)的整個(gè)持續(xù)時(shí)間為30(+5)天，月經(jīng)出血發(fā)生時(shí)間為1-8 天，平均4(+1)天。但當(dāng)單獨(dú)飼養(yǎng)時(shí)，只有約50%的動(dòng)物表現(xiàn)出規(guī)則的月經(jīng)周期。而當(dāng)合籠飼養(yǎng)時(shí)，高達(dá)80%的動(dòng)物可出現(xiàn)規(guī)律的月經(jīng)周期。值得注意的是，雌性食蟹猴在一起圈養(yǎng)時(shí)，月經(jīng)周期并不會(huì)同步。

雌性月經(jīng)可以通過每天采集陰道拭子來監(jiān)測(cè)，當(dāng)監(jiān)測(cè)到2天及以上出血，并且至少間隔20天后能夠再次監(jiān)測(cè)到出血時(shí)，說明動(dòng)物達(dá)到性成熟水平。由于動(dòng)物出血時(shí)間可能較短，因此建議堅(jiān)持每天采集陰道拭子，而不是間隔2-3天采集，不然很容易錯(cuò)過月經(jīng)期。而評(píng)估會(huì)陰部皮膚腫脹和皮膚發(fā)紅并不是監(jiān)測(cè)月經(jīng)周期性的可靠指標(biāo)。原則上，也可以通過測(cè)量血清中黃體酮、17-B-雌二醇、LH 和 FSH的濃度來監(jiān)測(cè)卵巢活動(dòng)周期，但是需要頻繁采血。因此，不建議僅通過激素分析的方式評(píng)估性成熟程度。由此可見，評(píng)判食蟹猴是否性成熟是一個(gè)綜合的指標(biāo)評(píng)價(jià)，不可僅靠單一的現(xiàn)象或因素來決定，使用這樣的方法更科學(xué)，從而才能使非臨床安全評(píng)價(jià)獲得的結(jié)果更可靠，更有價(jià)值。

來源：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物那些事兒公眾號(hào)

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